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扬灰效应假说:开辟阿尔茨海默病诊治新思路

来源:未知  发布者:超人
时间:2013-05-17 09:43 点击:
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对于阿尔茨海默病 (AD),目前的免疫治疗可清除处于沉积状态的Aβ纤维。然而分解的产物却可能造成更大的危害,就像清扫积土却扬起了灰尘一样。我国学者近期发表在英国《自然综述·神经病学》杂志上的文章提出的“扬灰效应假说”,或许能为AD研究带来新的思路。

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Aβ寡聚体:阿尔茨海默病核心致病物质 本文来自 治痴呆网

1984年,澳大利亚神经病理学家和德国化学家首先分离和鉴定出Aβ(β淀粉样蛋白),上世纪 80年代末期相继发现家族性AD患者Aβ代谢相关基因突变。至今,Aβ已然成为AD防治最为重要的靶点。如何减少Aβ产生、促进清除,并拮抗其神经毒性作 用,成了AD防治研究的核心问题。 本文来自 治痴呆网

现已证实,Aβ具有高度聚集的能力,经神经元产生分泌后会迅速聚集,形成可溶状态的寡聚体,然后进一步聚集形成Aβ纤维而沉积在脑内。这其中,Aβ寡聚体的神经毒性最强,是AD的核心致病物质,也是AD防治最为重要的靶点。 本文来自 治痴呆网

扬灰效应:免疫治疗需解决的重要问题

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Aβ寡聚体的神经毒性最强,是Aβ纤维的10倍以上。因此Aβ纤维的形成可降低脑内寡聚体水 平,在一定程度上起到保护作用。目前的免疫治疗只能清除处于沉积状态的Aβ纤维,不能降低脑内可溶性Aβ水平,甚至在Aβ清除过程中增加脑内可溶性Aβ水 平。机理在于抗Aβ抗体通过血脑屏障进入脑内,促进Aβ纤维的解聚,从而提高了可溶性Aβ水平。这一过程虽然有利于Aβ的外流和清除,但是我们发现可溶性 Aβ水平的增加也将促进毒性作用更强的Aβ寡聚体的形成,进一步加重神经损害。 copyright 治痴呆网

如将空气中的灰尘比作可溶性的Aβ寡聚体,地面的灰尘比作沉积的Aβ纤维,那么免疫治疗对脑内 Aβ的清除类似于扫地。在清除地面沉积的灰尘的同时,将灰尘扬起到空气中,最后地上的灰尘被扫净,却因空气中灰尘过多而致人生病。对于这一现象,我们称之 为“扬灰效应”,是免疫治疗需要解决的一个重要问题。

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同时,我们的研究发现针对Aβ氨基端的抗体具有促进神经元产生Aβ的作用。目前开展的免疫治疗临床试验绝大部分是针对Aβ氨基端的,因此很可能在Aβ清除过程中具有促进Aβ产生的作用。 治痴呆网_中国第一防治老年痴呆门户网站

实验失败:传统学说面临修正压力

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1999年,美国的制药公司首先发现以Aβ作为疫苗接种AD小鼠,可有效清除沉积于脑内的Aβ。美国食品和药物管理局随后批准了Aβ免疫治疗的临床试验,Aβ免疫治疗被寄予厚望,被认为将是第一个走向临床应用的AD根治方法。 治痴呆网_中国第一防治老年痴呆门户网站

然而,研究结果却发现Aβ接种产生的抗Aβ抗体,虽有效清除脑内Aβ,但并不能改善患者认知功 能,也不能延长生存时间,同时患者还会出现自身免疫性脑膜脑炎等副作用。为避免Aβ疫苗的不良反应,研究者继而开展了直接采用抗Aβ抗体的临床试验,去年 7月得出的研究结果表明其并不能改善或延缓AD病情进展,且可引起血管源性脑水肿和微血管出血等副作用。而另外一项免疫治疗临床试验由于未达到预期的疗效 也宣告终止。

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免疫治疗研究的失败引发了新一轮反思,对此新的观点认为,Aβ仅在AD早期发挥启动发病的作用,一旦AD病程启动,继发于Aβ的一系列病理过程,如炎症、Tau蛋白过度磷酸化等,将形成自身恶性循环而不再依赖于Aβ。 本文来自 治痴呆网

干预思路:三个方向或可取得进展 copyright 治痴呆网

对于AD发病机制认识的改变直接影响了该病的治疗。最新的研究表明,在AD痴呆出现前25年,脑内就开始出现Aβ沉积和相关病理损害。如何在AD发生的轻度认知功能损害阶段,甚至在症状出现之前的临床前阶段,就能预测和诊断AD,是早期防治AD的重要前提。 www.zhichidai.com

针对免疫治疗,依据“扬灰效应”假说,我们提出如下几个方向以提高免疫治疗。

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建立Aβ外周清除策略。抗体进入脑内将会促进Aβ纤维的解聚而引起的“扬灰效应”,以及对神经元的免疫攻击。因此,通过建立有效的外周清除机制,避免抗体进入脑内,加强抗体在外周对Aβ的清除,是今后免疫治疗的一个重要方向。 www.zhichidai.com

以Aβ毒性位点为防治靶点。在Aβ清除的过程中,如能同时拮抗Aβ的神经毒性,将会显著提高免 疫治疗的安全性和有效性。我们提出,如果在清除Aβ的同时,同时封闭其毒性位点,拮抗其毒性作用,将会起到保护神经的作用。这一过程类似于在扫地过程中戴 上口罩,是今后免疫治疗非常值得研究的一个方面。 copyright 治痴呆网

提高抗体的特异性,避免抗体攻击神经细胞,即可提高免疫治疗的安全性。 www.zhichidai.com

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