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ABCA7 基因多态性与非裔美国人迟发性阿尔茨海默病相关

来源:未知  发布者:beijia688
时间:2014-10-17 10:47 点击:
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 ABCA7 基因单核苷酸多态性的连锁不平衡模式

本文来自 治痴呆网

欧洲家族个体迟发性阿茨海默病易感性相关的遗传突变型已经明确,但非洲裔美国个体阿茨海默病遗传性风险因素是否涉及相同或不同的遗传变型还不清晰。鉴定疾病相关的遗传变异有助于为遗传 / 基因检测、疾病预防和治疗提供靶标。为鉴别非裔美国人迟发性阿茨海默病相关性遗传位点,美国哥伦比亚大学阿茨海默病和老年脑疾病研究所的 Reitz C 博士等人对此进行了深入研究他们发现阿茨海默病与 ABCA7 的变异体及其它欧洲家族个体阿蒋海默病相关性基因有显著性关联。在这些发现应用于临床情境前,必须先对其可重复性和功能特征进行验证。相关论文发表于国际权威杂志 JAMA 2013 年 4 月份的在线版。

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阿茨海默病遗传学会 (ADGC) 组合了 1989 年至 2011 年在多个中心纳入的 60 岁以上的非裔美国人的多个数据集(1968 例受试者,3928 例对照)。研究人员对病例组 - 对照组数据集和不同家系数据集评估了阿茨海默病与经基因分型并确定下来的单核苷酸多态性 (SNPs) 之间的关联。将个体的数据集合并起来进行一项逆变量加权荟萃分析,即首先是全基因组分析,然后是针对之前报道的位点作单基因的检验。主要结局为根据标准化指标诊断为阿茨海默病。

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结果显示,在完全校正模型中(性别,年龄,APOE 基因型,人群分层),ABCA7 基因 SNP 具有基因组范围的显著性 (rs115550680, allele = G; frequency, 0.09 cases and 0.06 controls; odds ratio [OR], 1.79 [95% CI, 1.47-2.12]; P = 2.2 × 10−9),这与欧洲家族阿茨海默病相关性 SNPs 具有连锁不平衡性(0.8<D′<0.9)。ABCA7 基因 SNP 的有效程度与 APOE ?4 决定性 SNP rs429358 (allele = C; frequency, 0.30 cases and 0.18 controls; OR, 2.31 [95% CI, 2.19-2.42]; P = 5.5 × 10?47) 具有可比性。研究者观察到,之前报道与阿尔茨海默病相关但在全基因组分析中未达到有统计学意义的几个位点,由于位点间的连锁不平衡和单基因分析的检验次数校正而在基因易感性的分析中得到验证 (CR1, BIN1, EPHA1, CD33; 0.0005< empirical P < .001)。 本文来自 治痴呆网

研究人员最终得出结论,针对非洲裔美国受试者的荟萃分析显示,阿茨海默病与 ABCA7 的变异体及其它欧洲家族个体阿蒋海默病相关性基因有显著性关联。在这些发现应用于临床情境前,必须先对其可重复性和功能特征进行确认。以往报告的与白人晚发型阿尔茨海默病 (LOAD) 相关的 ATP 结合盒转运子 (ABCA7) 基因的变异体,也与非裔美国人 LOAD 相关,但影响程度更大。按该项研究作者的观点,除了载脂蛋白 E (APOE) 相关的单核苷酸多态性 (SNPs) 以外,ABCA7 中的变异体代表了“最高等级”的 SNPs,其影响程度与 APOE ε4 相仿。该项研究由纽约哥伦比亚大学与阿尔茨海默病脑衰老 Taub 研究所的 Christiane Reitz 博士领导。阿尔茨海默病遗传学财团的作者们说,ABCA7(和 APOE 类似)与类脂代谢有关,就提示这是一个研究非裔美国人 LOAD 的好路子。该研究据信是非裔美国人同类研究中最大的一项,发表于 4 月 6 日那期的 JAMA, 若研究结果被证实,作者断言:“ABCA7 在非裔美国人中被鉴定为 LOAD 风险基因不仅可有助于阐明病因学,对于开发基因检测和防治的靶点也有重要意义。”

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LOAD 是最常见的痴呆原因,发病率从 65 岁时的 1% 至 80 岁以上的 30%以上,且还在继续增加中。疾病风险与 APOE 的ε4 变异体的相关高达 20%。在该项研究中,参与者均 60 岁或 60 岁以上,来自数个独立的非裔美国人社区研究、病例 - 对照研究、家族研究,收集时间到 2011 年为止,约覆盖 30 年。所有参与者均作严格的表型分析, 使用的数据来自 1968 例 LOAD 非裔美国人和 3928 例认知正常的老人对照组。按旧金山加州大学基因组医学部的 Robert L. Nussbaum 博士所说,该研究采用了多种 GWAS“最优方法”,包括基因分型质量控制、人群分层测试、不同变异体不同平台检测的基因分型数据的归并。最终的 SNP 集合包括总共 17,332,474 个基因分型的和估算的变异体。

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该分析发现,经性别、年龄、APOE 基因型、人群分层校正后,携带 ABCA7 变异体携带者 LOAD 比值比为 1.79(95% 置信限 1.47 - 2.12; P = 2.21 × 10−9)。相比之下,欧洲血统人群报告过的 ABCA7 SNPs 影响程度较低(例如,有两个变异体分别比值比为 1.13(95% 置信限 1.03 - 1.25)和 1.23(95% 置信限 1.17 - 1.28)该研究的作者写道:“这与非裔美国人心血管、脑血管疾病比非拉丁裔白人突出这一事实是一致的”,再加上,血脂异常、心血管和脑血管疾病是公认的 LOAD 危险因素。ABCA7 SNP 影响程度与 APOE ε4 的 SNP 相仿,比值比为 2.31(95% 置信限 2.19 - 2.42;P = 5.5 × 10−47)以往发现与欧洲血统人群 LOAD 相关的其他基因的变异体,该研究证实了非裔美国人也有。 本文来自 治痴呆网

该研究的局限性在于可使用的非裔美国人 LOAD 数据稀缺,所以,该结果需要一个独立的非裔美国人样本来重复。同样,该研究检出影响程度小变异体以及罕见变异体的能力有限。Nussbaum 医生也指出,GWAS 研究(就像这一研究使用的)大多使用存在于至少 1% 人群的常见的变异体, 漏失其他类型变异体(例如多发性罕见变异体、结构变异体)对疾病易感性的作用。按 Nussbaum 医生的观点,一个替补族裔群体的追随研究对于学术和伦理原因都是重要的。他接着说:“在不同人种族群重复出对同一等位基因的相关可强化这些变异体在增加疾病易感性上是重要的这种观点。”此外,涉及脂类代谢两基因的变异体之间相关的高度重现性,凸显 GWAS 可如何指出复杂疾病中起作用的径路。 治痴呆网_中国第一防治老年痴呆门户网站

这些遗传变异体对风险改变影响的大小用比值比(oddsratio,OR)来衡量时在多数研究中是不太大的,在 1.1-2.0 这一范围。“当多个风险等位基因使用简单的加成模型时,复合效应似乎无法解释这些复杂疾病在家族中的高度聚集发生,这是被称为‘丢失的遗传性’(missingheritability)的一个谜样难题。”本研究没什么不同,但‘丢失的遗传性’是否是未能被不同位点的效应简单相加体现出来的、复杂的基因 x 环境相互作用所致的一个真实现象。

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