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阿尔茨海默病相关基因研究进展

来源:未知  发布者:超人
时间:2012-12-27 17:27 点击:
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   老年性痴呆分脑血管性与阿尔茨海默病 (Alzheimer′ s Disease , AD)两类。脑血管型多是脑血管病导致脑梗塞的结果 ,在我国较为常见。AD病因不明 ,目前认为是一种系统性疾病 ,以高级认知功能低下为特点 ,病理上以脑细胞内神经纤维缠结(neurofibrillar tangles , NFT)及细胞外老年斑( senileplaque , SP)为特征[1 ]。全球有 AD患者约 2000 万人 ,在我国70岁以上老人中AD已不少见。由于诊断技术的提高 ,将使检出人数不断增多[2 ]。随着社会老龄化 ,AD 患病率不断增加 ,使人类不得不面对自然界三大奥秘之一的人脑的研究[3 ]。 治痴呆网_中国第一防治老年痴呆门户网站

AD分为散发性与家族性 ,但以散发性居多。家族性 AD又分为早发型( EOAD)与迟发型(LOAD)两种。家族性早发型AD常于50~60岁发病 ,迟发型 AD发病在 65 岁以后 ,迟发型多于早发型。从研究家族性 AD 入手 ,较易找出 AD 相关(associated)基因或易感基因。由此 ,至少已发现 4 种 AD相关基因。但这5种AD相关基因的存在 ,尚不足以说明AD的所有遗传危险因素。
细胞外以β淀粉样蛋白(amyloidβprotein)为中心的 SP与脑细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白(tau)构成的 NFT,是AD在病理上的两大特征。
目前已发现5种基因的突变或多型性与AD有关。它们或多或少涉及上述病理变化。这些 AD相关基因 ,包括:
(1)21号染色体的淀粉样蛋白前体 ( amyloid precursor protein ,APP)基因。
(2) 14号染色体的早老蛋白(presenilin , PS , 又称STM) 1基因。
(3) 1号染色体的早老蛋白(PS) 2 基因。
(4) 19号染色体的载脂蛋白 E(apolipoprotein E , ApoE 4)基因。
(5) 12号染色体的A2M基因其中 PS1 与 ApoE4 基因缺陷在散发性
AD中较为常见。国际上已有人将两者的基因探针制成商品 ,用于AD辅助诊断[4 ]。
AD相关基因中 APP、 PS1、 PS2 基因与家族性早发型 AD有关 ,每一个家族性早发型 AD 病例至少有其中之一的异常 ,ApoE基因及A2M基因与家族性迟发型AD关系较密切 ,与散发性AD亦有一定关系。
1.淀粉样蛋白前体 (APP) 基因: APP 基因定位于21q2112 ,由基因转录后剪接的不同 ,所得的 mRNA可翻译生成数种亚型(如 APP695 ,APP751 ,APP770) ,总称 APP ,皆为跨膜糖蛋白。AD患者的细胞外老年斑的核心成分β淀粉样蛋白(amyloidβprotein) ,即为其酶解产物。由于该物质的分子量约为4× 103,呈β片层结构 ,常简称为β A(beta A) 。
β A 易在胞外聚积成老年斑。通常情况下APP由α分泌酶酶解 ,产生β A的可溶性肽段释至胞外。目前已发现 ,APP基因至少有6种点突变。突变型的 APP (如 APP695 的 Swedish 突变 ,595位Leu→ Asn , 566位 Met → Leu ; London突变 642 位 Val →Ile或 Phe/ Gly)可出现新的切点 ,易为β分泌酶酶解。并在γ分泌酶的配合下产生完整的β A。其β A分泌量可高于正常 4~10倍。APP在加工修饰过程中经不同的剪切方式形成 39~43个氨基酸残基组成的β A。 β A240在散发性AD的发病中起更重要的作用[5 ];虽然亦有人认为β A242 在 AD 发病中更为重要。突变的APP常可产生较多β A。据认为 , β A可诱导神经元的凋亡[6 ]。AD患者不仅脑细胞释出β A ,其它细胞也释出较多β A。
2.PS(早老蛋白) 1与2 :它们都是跨膜蛋白 ,可在细胞中与APP形成复合物 ,参与 APP的转运及合成后加工。有人野生型早老蛋白1 ,2有抗凋亡作用 ,而突变型的早老蛋白1 ,2易被半胱天冬酶 (caspases) 裂解 ,且可使神经元中β A 增多[6 ]。PS1由467个氨基酸残基组成。其基因的染色体定位在14q24. 3。据报道有 PS1基因缺陷的个体均会患AD。家族性早发型AD病例75 %有此基因异常 ,多为点突变。PS突变可使β链蛋白稳定性下降 ,凋亡相关基因par24 高表达 ,神经元易于凋亡。已在不同人种的家族性 AD 中检出了数十种误义(missense)突变。该基因的缺陷可影响 APP转运和酶切加工。PS1基因存在着遗传多态性 ,常见 2 种等位基因。等位基因1在其第8外显子3′端内含子第16位为A ,而等位基因2为 C。如用适当引物进行 PCR(聚合酶链反应) ,再用限制性内切酶BamH1切割 PS1的 PCR产物。等位基因 1 的产物可在该位被切开 ,而等位基因 2 的产物不被切开 ,由此可鉴别。1/ 1基因型的AD发病率高于1/ 2或2/ 2型。PS2与 PS1结构相似(67 %同源) ,由 467 个氨基酸残基组成。其基因位于 1 号染色体。PS2 基因长 23. 7 kb ,由 12个外显子组成。头2 个外显子为 5′非编码区 ,后 10 个外显子具有编码功能。基因转录 ,按剪接状况的不同 ,产生 214kb与218 kb两种转录本。PS2 蛋白约为 54 ×103,降解时需泛素化(polyubiquitinated) ,先由蛋白酶体(proteasome)的内肽酶水解成 2 个片断(20 ×103的 C 片断与 34 ×103的 N 片断)[7 ]。在家族性AD中已发现其 2 种误义突变(141 位 Asn→Ile ;239位Met → Val) 。据报道检出 PS2基因缺陷的个体亦均会患有AD。
 
3.载脂蛋白 ApoE 基因: ApoE4 基因具有多态性 ,有ApoE2 ,ApoE3 ,ApoE4 3种等位基因。其中以ApoE3 最常见 ,占总数的78 %。载脂蛋白ApoE为分子量 34 ×103,由 299个氨基酸残基组成的蛋白质。ApoE2 与ApoE3 的不同 ,在于ApoE2的158位氨基酸残基为 Cys ,而 ApoE3 为 Arg ,ApoE3 与 ApoE4的不同 ,在于 ApoE3 第 112 位的氨基酸残基为 Cys ,而 ApoE4为Arg。用适当引物进行 PCR ,再用限制性内切酶 Hhal 消化其 PCR产物 ,当可鉴别 ApoE3 与 ApoE4。通常认为 ,ApoE4 是AD的危险因素 ,而非致病因素。它是常见 AD 的主要易感基因(major susceptibility gene) 。等位基因 ApoE4 使发病年龄提早 ,等位基因ApoE2 与ApoE3 使AD发病率降低 ,发病年龄延迟[8 ]。载脂蛋白ApoE4 水平升高时 ,发生 AD与冠心病的可能性增高。AD病人的 ApoE4 等位基因出现频率为 38 % ,远高于正常人。ApoE4 载脂蛋白与β A 蛋白在体外共同保温 ,可产生沉淀。因而 ApoE4 或可促淀粉样斑块形成。相反 ,ApoE2 与 ApoE3 则为保护因素。有人用托吡卡胺(tropi2camide)扩瞳试验为AD筛查试验。ApoE4 基因携带者该试验阳性率高[9 ]。
4.A2M基因:在LOAD病例的 12 号染色体上的 A2M基因也是AD相关基因 ,该基因编码α 2 巨球蛋白。该基因异常是AD的危险因素[9]。
5.新型AD相关基因的探索:以上 4 种 AD相关基因难以概括AD病例所有遗传危险因素。因而有人致力于寻找新的AD相关基因。除神经纤维缠结(与 tau 蛋白异常磷酸化有关)及老年斑(与淀粉样蛋白有关)外 ,AD病变还有第 3种病理现象[10 ],其脑组织出现一种称为“AMY(类淀粉样)”的斑块。单克隆抗体 AMY117 可与其结合。此种斑块位于淀粉样斑块邻近 ,但不相重合。有关基因已在克隆中。ApoE4 与α 21抗糜蛋白酶(ACT)是淀粉样斑块的主要成分 ,且会促进淀粉样纤维的形成。有人认为 ,ACT基因多态性与ApoE4 引发家族性迟发型AD有关 ,但未能充分证实。近年来有报道 ,线粒体 DNA(mtDNA)基因突变与 AD 相关。线粒体是细胞进行氧化磷酸化生产能量的主要场所。其耗氧量占机体总耗氧量的 90 % ,所摄取的氧 1 %~4 %转变为氧自由基。线粒体 DNA 裸露 ,易损伤 ,损伤后难以修复。其氧化损伤率比胞核 DNA高 10 倍以上。因而 ,线粒体DNA的突变率比细胞核DNA高10~100倍。线粒体DNA损伤缺失可影响功能 ,影响能量的产生和供给。人脑随增龄有线粒体中细胞色素氧化酶基因DNA片段丢失现象[11 ,12 ]。
脑细胞细胞色素氧化酶基因突变 ,可使线粒体中氧自由基生成增多 ,细胞膜受损 ,APP增多 ,脑细胞破坏。这一现象在 AD患者中较为常见 ,以致有人将有关基因称为线粒体的 AD相关基因。AD病人的大脑颞叶细胞色素氧化酶基因 CO Ⅰ与COⅢ的 mRNA水平仅为对照组的 50 %。AD 患者细胞色素氧化酶基因的突变率比同龄老人高 32 % ,约有 1/ 5 的 AD病人有细胞色素氧化酶基因的缺陷。其脑及血小板的该酶活性皆有所下降。据认为突变的 APP基因、 PS1、 2 基因是 AD的致病基因 ,而 ApoE4 基因及突变的 AZM基因与突变的线粒体细胞色素氧化酶基因是 AD的危险因素。它们都是 AD相关基因。
6.挑战与对策:AD 相关基因的陆续发现 ,为其基因治疗带来了希望。由于 AD 相关基因在发病机理及诊治上的重要性 ,阐明已知基因的作用与发现新的相关基因将是国际学术界的长期目标。至今 ,我们对家族性早发型 AD的相关基因已有相当了解 ,对家族性迟发型 AD的相关基因只略有所知 ,而对散发性 AD 相关基因的研究只能说在起步阶段。由于发现散发性AD相关基因的难度大 ,因而 ,寻找 AD相关基因的任务任重道远。在我国寻找 AD 家系的工作还应继续深入。由此 ,结合分子生物学技术 ,不仅可了解我国 AD相关基因的类型与特点 ,且可由此为发现新的相关基因作出贡献。目前 ,我国已开始利用 PCR等方法开展血细胞 AD相关基因的鉴定 ,这是可喜的现象。该法耗资较多 ,不宜用于普查。但作为辅助诊断的手段 ,应予肯定。ApoE4 与线粒体的细胞色素氧化酶基因异常 ,作为散发性 AD 辅助诊断指标 ,是有一定价值的。AD相关基因虽然重要 ,但不能解决 AD 发病机理与诊治的所有问题。基因外的AD危险因素亦不容忽视 ,亟待研究[13 ]。鉴于AD与衰老相关 ,因此 ,延缓衰老应当首先防治AD的发生。家族性 AD 中遗传起主导作用。即使如此 ,缺陷基因的持有者 ,出生后也并未立即发病 ,而是到 40~50 岁后才发病。所以缺陷基因 ,只是发病条件之一 ,满足发病条件 ,有待基因外其它因素 ,如细胞内外环境因素的参与。至于散发性AD ,据认为其致病因素(或危险因素)中遗传和环境各占一半 ,可见基因外致病因素的重要。AD如同癌症 ,是顽症 ,但尚非绝症。基因外致病因素的存在 ,为 AD 的防治提供了更多的空间。所以了解有哪些细胞内外环境的危险因素可引发AD十分重要。长期吸烟、脑部拳击伤和人类免疫缺陷病毒(HIV)长期感染都有引起 AD 发病率增高的报道。近来发现 ,AD与脑血管病之间亦有一定联系 ,脑血管病对AD的症状的出现与严重程度起重要作用[13 ]。
脑血管病在我国多见 ,它与 AD 之间的关系值得研究。衰老时 ,细胞内DNA损伤修复能力下降 ,基因不稳定性增加与 AD有关。此外 ,正常老龄大鼠与老年人脑中有将 DNA序列 GAGAG误录为 GAG,引起类似于移码突变的现象 ,导致β A的产生。因而 ,基因缺陷并非产生过量β A的唯一原因[14 ]。
近年发现脑缺血可引起脑细胞 DNA 断裂 ,半胱天冬酶活性升高及其它凋亡现象。半胱天冬酶是一类蛋白裂解酶 ,为凋亡机制的执行者。半胱天冬酶21 可促进白细胞介素 1( IL21)β产生。半胱天冬酶23 与脑细胞凋亡直接相关。已知应用蛋白质类 IL21受体拮抗剂( IL2Ira)可以阻断 IL21 ,使脑缺血大鼠脑损伤减轻 50 %以上。有关专家从而认为 ,半胱天冬酶抑制剂在脑缺血治疗中有潜在应用价值。AD病人脑的半胱天冬酶活性亦高 ,AD病人的大脑具有 DNA断裂等凋亡特征。因而AD 的发生或与凋亡有关[6 ],据此有人设想 ,以抑制半胱天冬酶等手段来治疗 AD。但凋亡亦可能只是β A引发的晚期事件。传统医药对 AD 的危险因素或有干预作用。银杏叶提取物等多种中药或其制剂对脑出血等疾患有一定疗效[15 ],对 AD 有无防治作用 ? 这一研究领域尚待开拓。
 
1 宋军,马晓昌1跨世纪脑科学:老年性痴呆致病机理与防治———香山科学会议第 91 次学术讨论会纪要 1 中华老年医学杂志,1998 ,17 :13321351
2 陈昌惠1阿尔茨海默病流行病学1见:童坦君,张宗玉,主编1医学老年学———衰老与长寿 1 北京:人民卫生出版社 11995 ,59926021
3 童坦君,卢静轩1医学分子生物学面临的挑战与对策1中华医学杂志,1992 ,72 :64326461
4 Lehrman S. Genetic testing for Alzheimer′ s disease , not approriate. Na2 ture , 1997 , 389 :898.
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6 Barinaga M. Is apoptosis key in Alzheimer′ s disease ? Science , 1998 ,281 :130321304.
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9 Marx J . New gene tied to common formof Alzheimer′ s. Science , 1998 ,281 :5072509.
10 Roush W. New lesion found in diseased brains. Science , 1997 , 277 :31232.
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13 Snowdon D A , Greiner L H , Mortimer J A , et al . Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease. The Nun Study. JAMA ,1997 , 227 :8132817.
14 van Leeuwen FW, de Klleijn DPV , van den Hurk HL. et al . Frameshift mutants ofβ 2amyloid precusor protein and ubiqutin2B in Alzheimer′ s and Down patients. Science , 1998 , 279 :2422247.
15 陈可冀,李春生,主编1新编抗衰老中药学1北京:人民卫生出版社11998 ,2652273.

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